9. 使用環境＆過程監控
9.1 實驗環境和過程監控是 CCS 的一部分，希望在最大限度降低微生物和顆粒污染
9.2 該程序通常由以下元素組成：
a.環境監測－總粒子數
b.環境和人員監測－動態粒子
c.溫度、相對濕度和其他特定特性
d.APS（僅限無菌生產的產品）
9.3 監控系統的資訊應用於認證、放行以及過程審查或定期評估，這適用於最終滅菌和無菌製程
9.4 應建立環境監測計劃並提出驗證報告，環境監測計劃的目的是：
a.確保無塵室和潔淨空氣(Clean Air)設備能繼續提供符合法規要求的 A 級環境
b.評估有效檢測環境限值的偏差，與調查可能觸發對產品質量產生風險之因素
9.5 無塵室、潔淨空氣設備和人員的日常監測應貫穿所有的關鍵加工階段，亦包括設備設置
9.6 其他特性，如溫度和相對濕度，應控制在符合產品/加工/人員要求的範圍內，並維持規定的無菌標準（例如 A 級或 B 級）
9.7 應在可能對無菌設備表面、容器、封閉件和產品造成最高污染風險的位置進行監測
9.8 取樣方法不應對製造操作造成污染風險
9.9 最大總粒子數限值可以根據數據趨勢、過程性質或 CCS 內確定的情況來訂定，並根據持續的趨勢數據做定期審查
9.10 A級（總粒子數）B級、C級和 D級之警報應能夠設置檢測不同級別的環境狀況
9.11 監測程序應定義趨勢分析方法
9.12 對運行中的 C級、D級無塵室的監控應有數據依據，以便進行有效的趨勢分析，且警報級別應有所不同
9.13 如果超過行動限制，操作程序應對其根本原因調查、對產品潛在影響的評估，以及提出新的預防措施以避免環境進一步惡化
9.14 應建立全面的環境粒子監測計劃，以獲得評估潛在污染風險的數據，並確保無菌操作環境保持在合格狀態中
9.15 每個分級區域的空氣懸浮粒子濃度環境監測限值見下表 (動靜態最大粒子限度) :
9.16 對於 A 級環境，應在關鍵的整個持續時間內進行粒子監測，包含設備組裝
9.17 應連續監測 A 級區域（對於 ≥0.5 和 ≥5 µm 的顆粒）並以合適的採樣流速，以便避免任何惡化
9.18 建議在 B 級區域使用類似的系統，如果超過警報級別，則應觸發警報
9.19 監控系統的選擇應考慮到任何風險製造過程中使用的可能引起生物、化學或輻射危害的材料（例如，涉及活生物體、粉末狀產品或放射性藥物的材料）
9.20 應確保在暴露於風險之前和之後的環境分類，考慮增加可行的粒子監測器，以確保對過程進行全面監測
9.21 使用自動化系統採集的監測樣本的大小通常取決於所用系統的採樣率，樣品的體積不必與無塵室和潔淨空氣設備做分類
9.22 在進行無菌操作的情況下，微生物監測應使用如沉降法、浮游監測、手套長袍等表面採樣。所使用的採樣方法應在 CCS 中得到證明，並應證明採樣方法不會對 A 級和 B 級層流產生不利影響
9.23 當沒有進行生產操作時，也應在無塵室內以及未使用的相關房間內進行活粒子監測
9.24 A 級的連續空氣監測應在關鍵加工的整個持續時間內進行
9.25 風險評估應根據所執行的活動和與關鍵區域的接近程度來評估人員監控的位置、類型和頻率，監測應包括在過程中定期對人員進行抽樣
9.26 應對A級、B級區域人員進行微生物監測。如果是手動操作，風險的增加應更重視防護服的微生物監測，並在 CCS中得到證明
9.27 如果生產人員需定期進行監測，則應接受部門長官的監督落實
9.28 製造商應考慮採用合適的替代監測系統，以加快檢測微生物污染問題並降低產品風險
9.29 應充分了解所使用的取樣方法和設備，並製定程序以正確操作和解釋獲得的結果
9.30 微生物粒子污染監測見下表:
※沉降菌應在操作期間（包括設備設置）暴露在A級和B級區域，並在最多4小時後根據需要進行更換
9.31 在A級和B級區域檢測到的微生物應按物種級別進行鑑定以及了解此類微生物對產品質量的潛在影響
9.32 對無菌加工控制的定期驗證應包括使用無菌營養培養基或替代產品的APS（培養基填充）
9.33 APS (無菌製程模擬試驗)應盡可能模仿常規無菌生產過程，並包括所有生產步驟，特別是：
a.APS應評估在過程中使用材料的滅菌和去污循環之後執行的所有無菌操作，一直到容器密封
b.對於不可過濾的配方，應評估任何額外的無菌步驟
c.在惰性氣體下進行無菌生產除非打算進行厭氧模擬，否則應以空氣代替惰性氣體
d.需添加無菌粉末的過程應以同等替代材料進行，容器與評估中所使用的容器相同
e.應避免單獨模擬一個情況操作（如: 單獨模擬無菌粉末的乾燥、混合、研磨過程），而單一模擬的任何情況都應有書面驗證
f.凍乾模擬應代表整個無菌工藝鏈，包括灌裝、運輸、裝載、腔室停留的持續時間以及卸載和密封
g.凍乾過程模擬應該模擬所有方面，例如: 如何避免溶液沸騰。
9.34 APS 應考慮到在正常生產以及最嚴苛的情況下可能發生的各種情況，並考慮以下內容:
a.常規實驗過程所可能發生的干預情況應以正常的無菌過程進行
b.APS 中防範措施需包含可能會對產品無菌所造成的風險評估
9.35 APS 不應用於證明造成不必要的污染風險
9.36 在製定 APS 計劃時，應考慮以下事項:
a.最嚴苛條件所可能帶來之風險
b.確定用於驗證的容器和封蓋的代表性尺寸
c.滅菌過程中暴露的無菌產品和設備的最大允許量
d.每個容器填充的體積應確保能滅菌完全
e.用空氣替代常規無菌生產過程中使用的任何惰性氣體
f.選擇的培養基應該能夠培養相關藥典中所描述的一組參考微生物
g.檢測微生物污染的方法應有科學依據
9.37 對於微生物檢測，樣品批量應夠大，並模擬最嚴苛的情況操作，且覆蓋所有可能與無菌產品接觸的表面
9.38 APS 應作為初始驗證的一部分，且需有至少三個連續令人滿意的模擬測試
9.39 在有手動操作（例如無菌混合或灌裝）的情況下，每種類型的容器、密封裝置和設備都應進行初始驗證，每個操作員至少連續三次成功參與 APS，然後每六個月為每個操作員重新驗證一次
9.40 APS 處理單位數量應足以有效模擬代表無菌製造的所有過程，且應在 CCS 中清楚地說明要填充之數量的理由
9.41 填充的 APS 單元應在孵育前攪拌、旋轉或倒置，以確保培養基與容器中的所有表面都有接觸
9.42 如果過程包括與產品表面接觸但隨後被丟棄的材料（例如產品沖洗），丟棄的材料應與培養基一起模擬並作為 APS 的一部分來進行培養，除非可以清楚證明該廢棄物處理過程會不影響產品的無菌性
9.43 填充的 APS 單元應在透明容器中培養，以確保能目測微生物生長
9.44 填充的 APS 單元應在沒有不必要的延遲的情況下進行孵育，以顯現潛在污染的最佳情況，而微生物培養條件和培養時間的選擇應經過科學論證和驗證
9.45 微生物培養完成後
a. 填充的 APS 裝置應由具備檢測微生物污染資格的人員進行檢查
b. 填充單元的樣品應為參考微生物，並進行陽性對照
9.46 檢測目標正常應該要是微生物零增長，任何受污染的單元都有可能導致 APS 失敗
9.47 所有 APS 運行都應完整記錄，且文件中應包含填充和微生物未孵化的理由
9.48 只有在書面程序要求同等處理的情況下，才能中止 APS 的進行
9.49 在以下情況下，無菌作業應重複初始的驗證
a.特定的無菌作業長時間未運行
b.程序、設備或環境發生變化
10.品質控制 (QC)
10.1 人員應受過微生物、無菌工事等相關訓練，以執行生產活動的設計、環境監測制度和評估微生物安全性等事項
10.2 當監測或 CCS 提出需求時，原材料、組件和產品的規格都應包含微生物、微粒等要求
10.3 對無菌灌裝產品和最終滅菌產品的每個批次都應進行生物負載測試，並將結果視為最終批次審查的一部分。
10.4 對於獲准進行研製的產品，都應在滅菌開始前制定生物負載監測計劃，滅菌前填充的採樣位置應基於最嚴苛的條件下做選擇
10.5 對產品所進行的無菌試驗只能做為一系列控制措施中的最後一個，它不能用於確保在設計、程序或驗證過程中產品的無菌性
10.6 無菌試驗應在無菌的條件下進行，而批次中被認為最容易受到污染的部分應作為檢測時採集的樣品
10.7 對於某些產品由於產品的保質期太短無法完成無菌測試，在這種情況下應評估和記錄，且需額外監控或尋找其他可替代的驗證方法
10.8 任何在測試前對無菌產品所進行滅菌的過程（例: 過氧化氫、紫外線）不應對測試方法的靈敏度或樣品的可靠性產生負面的影響
10.9 用於產品檢測的培養基在使用前都應按照相關藥典進行質量控制檢測
10.10 分類區域產生的環境監測數據和趨勢數據應作為產品批次認證/放行的一部分進行審查。這些產品的製造商應考慮使用快速/替代方法
10.11 當快速和自動化的微生物方法用於一般製造目的時，這些方法都應針對相關產品或過程進行驗證
