PIC/S GMP 2022/09/09修訂後的附件1
（無菌藥品的製造）
實施日期:
2023/08/25
法規內容有部分與先前版本有所重複
以部分節錄的方式做介紹
本次的” PIC/S GMP 附件1無菌藥品的製造”內容會分為四個部分介紹
本節將提到以下四項:
1.範圍
本附件可應用的範圍，包含無菌產品與其額外的領域。
2.原則
適用於無菌產品生產的一般原則。
3.藥品質量體系 (PQS)
PQS 應用於無菌產品時的具體要求。
4.廠房
關於廠房設計的需求以及屏障技術。
進入正文
以上是無菌製劑包含的範圍，從產品的原料、製程到包裝都涵蓋其中。
而無菌製劑最主要想避免的物質是以下四項
1.微生物
2.微粒(細小的汙染物，例如塑膠、金屬屑、玻璃和其他可見顆粒)
3.內毒素(細菌的結構成分，當細菌被溶解時而被細菌釋放出來)
4.最終產品中的熱原污染(例如由細菌所分泌出的外毒素)
2.1
為了防止1.微生物 2.微粒 3.內毒素 4.最終產品中的熱原污染
應考慮以下關鍵領域：
1.設施、設備和流程應經過適當設計、合格和驗證
2.使用適當的技術（例如限制進入屏障系統 (RABS)、隔離器)
3.增加對產品的保護，並快速檢測環境和產品中的潛在污染物。
4.人員應具有足夠的資格和經驗、培訓和行為
5.無菌產品生產的過程和監控系統應由具有適當製程、工程和微生物學知識的人員設計、委託、鑑定、監控和定期審查。
6.原材料和包裝材料應得到充分控制和測試，以確保生物負載和內毒素/熱原水平適合使用。
2.3污染控制策略
Contamination Control Strategy (CCS)
污染控制策略 (CCS) 應在整個設施內實施，以定義所有關鍵控制點並評估所有控制（設計、程序、技術和組織）和監控措施的有效性，以管理藥品品質風險和安全，且積極審查，使製程方法的持續改進。
2.5 污染控制策略 (CCS) 開發所需技術
CCS 的開發需要詳細的技術和過程知識。
其潛在的污染源可簡單分類以下兩種:
1.微生物和細胞碎片（例如熱原、內毒素）
2.微粒（例如玻璃和其他可見顆粒）
要考慮的要素應包括
1.工廠和流程的設計
2.場地和設備
3.人員
4.公共設施
5.原材料與製程控制
6.產品容器
7.供應商
8.製程風險管理
9.工藝驗證
10.滅菌過程的驗證
11.預防性維護
12.清潔和消毒
13.監測系統
14.預防機制 趨勢分析
15.基於上述信息的持續改進
2.7 污染控制策略(CCS)
製造商應採取所有必要的步驟和預防措施，以確保在其設施內生產的產品的無菌性。
不能只在單一的半成品或成品做無菌與品質檢驗。
Pharmaceutical Quality System (PQS)
3.1 製藥品質系統 Pharmaceutical Quality System (PQS)
無菌產品的生產是一項複雜的活動，需要特定的控制和措施來確保所生產產品的品質。
因此，製造商的 PQS 應涵蓋並解決無菌產品製造的具體要求，並確保所有活動都被有效控制，從而將無菌產品中微生物、微粒和內毒素/熱原污染的風險降至最低。
除了 GMP 指南第 1 章（第一部分 醫藥產品的基本要求）中詳述的 PQS 要求外，無菌產品生產的 PQS 還應確保：
1.產品生命週期的所有領域都要涵蓋到的風險管理系統
2.製造商對所製造的產品具有足夠的專業知識。
3.對程序、過程或設備故障的根本原因進行分析，實施適當的糾正和預防措施corrective and preventive actions (CAPA)。
4.風險管理應用於 CCS 的開發和維護，以識別、評估、減少/消除（如適用）和控制污染風險，且應該都有紀錄。
5.高級管理層應有效監督整個設施和產品生命週期的控制狀態。
6.與無菌產品的整理、儲存和運輸相關的過程不應損害無菌產品。
7.負責無菌產品認證和放行的人員可以合理的檢查製造過程和品質。
3.2 當發生偏差
調查是否有任何其他流程或批次可能受到影響。
將某一產品或批次納入或排除在調查範圍外的原因應有明確的理由並記錄在案。
4.4 生產無菌產品的潔淨區(無塵室)分為四級
A 級：高風險操作的關鍵區域（例如無菌加工線、灌裝區、上塞等等）。
B 級：用於無菌製備和灌裝，這是A級環境的背景區。應持續監測氣壓差。
C 級和 D 級：這些無塵室用於執行無菌產品製造中較不關鍵的階段或是作為隔離器(Isolator)的背景區。
4.5 無塵室分級
2021的舊版本
C 級與 D 級：
無菌產品的製造中，C級與D級區係執行較非關鍵性階段的潔淨區。
2022的新版本
C 級和 D 級：
無菌產品的製造中，C級與D級區係執行較非關鍵性階段的潔淨區。
可作為隔離器(Isolator)的背景區，也可用於最終滅菌產品的製備/灌裝。
4.7 無菌室清潔
2021的舊版本
46. 潔淨區內，所有暴露的表面均應平滑、不滲透且無破裂，使微粒或生物的釋出積聚降到最低，且所有暴露的表面可容許重覆使用清洗，及消毒(如有使用時)。
2022的新版本
4.7 潔淨室中使用的材料，無論是在房間的構造中還是在房間內使用的物品，都應選擇盡量減少顆粒的產生，並允許在使用時重複使用清潔劑和殺孢子劑。
4.11 無菌室物質傳遞
材料、設備和部件向 A 級或 B 級區域的轉移應通過單向過程進行。在可能的情況下，物品應經過消毒。
如果無法在轉移物品時進行滅菌，則應驗證和實施能夠不引入污染的程序。
4.12 氣閘
氣閘的設計和使用應提供物理屏障，並儘量減少不同區域的微生物和顆粒污染。
在可能的情況下，用於人員移動的氣閘應與用於材料移動的氣閘分開。
如果這不切實際，則應考慮按程序分別移動（人員/材料）。
並使用過濾空氣有效沖洗氣閘，以確保潔淨室的等級。
分為:
(1)人員氣閘：用於人員進入的提高清潔度的區域。
一般而言，洗手設施應僅在更衣室的第一階段提供，而不應設置在進入 B 級區域的更衣室中。
(2)物料氣閘：用於物料和設備的轉運。
只有已列入批准清單並在轉移過程驗證期間評估的材料和設備，才應轉移到 A 級或 A 級
任何需要轉移的未經批准的項目都應作為例外預先批准。
4.17 監控與觀察
設施的設計應允許從 A 級和 B 級區域以外的地方觀察生產活動（例如，通過可以看到該區域和過程的全貌的窗戶或攝影機，在不進入的情況下進行觀察和監督）。
在設計新設施或翻新現有設施時應考慮這一要求。
4.18 屏障技術(Barrier Technologies)
(1)隔離器
a.封閉式隔離器的設計會確保 A 級條件，並在製程中對暴露的產品提供足夠的保護。
b.背景環境最多可以對應到D級環境。
c.要使用已經過驗證的殺孢子消毒方法例如氣態殺孢子劑。
(2)RABS(Restricted-access barrier system)
a.RABS的設計會確保A級條件，在關鍵區域具有單向氣流和空氣保護，且保持正壓使背景環境不會汙染關鍵區域。
b.背景環境最多可以對應到B級環境。
c.要使用已經過驗證的殺孢子消毒方法。
4.21 屏障技術
用於手套系統的材料（用於隔離器和 RABS）應證明具有適當的機械和化學耐受性。手套更換頻率應在 CCS 中定義。
1.隔離器
一般來說，手套完整性測試應在每批次的開始和結束時進行。
手套完整性監控應包括目視檢查，並在任何可能影響系統完整性的操作之後進行。
對於生產單個單元或小批量的手動無菌加工活動，完整性驗證的頻率可能基於其他標準，例如每個製造的開始和結束。
2.RABS
在每次製造活動之前通過經過驗證的方法進行消毒。如果在操作期間暴露於背景環境，則應在每次暴露後使用經批准的方法進行消毒。
手套應在每次使用時進行目視檢查，並應定期進行完整性測試。
4.36 滅菌
在潔淨室和相關表面使用熏蒸或蒸汽消毒（例如，VHPS 氣化過氧化氫）的情況下，應驗證其有效性。
