冷凍真空乾燥技術

冷凍真空乾燥包含三個事件，前兩個是冷凍與昇華-物理相的變化。第三的步驟是脫附，是一種表面科學。

介紹

為什麼需要冷凍真空乾燥? 一般而言，其原因是要保存食物或藥物。冷凍真空乾燥降低水份含量，因此降低水解反應，最終不論是否在無菌的狀況下，保存食品及醫藥產品。冷凍真空乾燥藥物的另一個理由是，允許產品經由重新建構，使的濃度比它在冷凍的時候為高，或可以在室溫下存儲。在室溫下儲存，對於某些地區因為無法取得冰箱，或是超低溫的冰箱特別有用。

從技術上而言，水溶液凍結後，經由冰結晶的真空昇華。留下的是固體非揮發性溶質，這些可能是液體產品中的賦形劑和藥物成分。而這儀器叫做冷凍真空乾燥機。冷凍真空乾燥機大部分由不鏽鋼組成棚板與管路。在操作時，有合理量的玻璃作為樣品瓶。剩餘箱體基本上是空的。那怎麼控制冷凍真空乾燥的速度？

冷凍真空乾燥的步驟

1. 第一步驟就是要冰凍。這樣的結凍可能會或不會具溫度降溫的速率。緩慢降溫可以促進大冰晶的生長。不論這種冷凍的過程，是否對敏感藥物成分有損害，但是這步驟的確加快昇華。在冷凍真空乾燥的第二步驟 (一次乾燥)，是將壓力降至50到400mTorr，同時將熱加入到棚版上。熱量可能來自加熱的流體，透過棚板或是箱體牆壁或是利用微波加熱，或是從任何可能的來源。
2. 第二步驟就是昇華，應用在冰上，是一種物理現象，水的分子似乎自發地由冰變為氣體分子上升。如此持續，冰就不見了。不結晶的，非結晶的或是冰凍混合物的玻璃體不會昇華，而是被固體吸附到昇華的結束點。根據定義，昇華是冰轉成氣體的相變化，冰定義為結晶。
3. 第三步驟(二次乾燥)是含在固體表面水分子的脫附。第三步驟不是一次乾燥的連續步驟。它是一種分離現象，與昇華不同。只應用於固體表面吸附氣體分子。

昇華與脫附的機構是不同的。昇華與冷凝可以加速相的改變，水分子的飛離，通常帶走或是提供大量的能量。相反地，昇華和脫附在這兩個過程中是類似的，可以模擬為單個分子離開表面。

冰凍

在0度C與一大氣壓下，水會結晶為冰。 六角柱冰(1h)，我們製作的冰或是像雪的冰，其密度為 0.917 gm/cm3。每一個水分子包含4個氫鍵，供應兩個電子與接受2個電子。接近冰點時，結晶的結構是鬆散的，產生部分空間為水分子與結晶冰共用。因此，若有溫度是保持在接近熔點時，則有充分的自由水可以長成較大的晶體。同樣地，被賦形劑吸附的水，有一部分在合適的條件下進行結晶。雖然，水的結晶可以異常的大，但是一般而言冰的體積是小的，冰是隨機排列在大量的非結晶水與結晶間。結晶的總量(體積)超過全部水的百分比被叫做結晶度the degree of crystallinity. 可以用差熱分析儀(DTA)分析。差熱分析儀包含包含一個可控制加熱速率的元件，可預設溫度與觀察熱的放出與吸收，同時以純水為標準品做比較。雖然，大的冰晶會影響產品的品質仍有些爭議，但是大冰晶可以具有較快速的昇華時間。推測是由於較大的孔洞，較不會影響氣體的溢出。這可能是昇華的限制速率，因為物質的傳送會有很大的影響。然而，這是更為常見的昇華速率的限制是熱輸入。

在冰的結晶形成後與其成分的濃度較原本是溶液狀態為高。若結晶度為約80％（典型的期望），則剩餘的賦形劑，在液態水溶液中其濃度增加5倍。若這是有活性的蛋白質溶液，且濃度比在充填時高出5倍嗎?會預期沉澱而造成樣品破壞。相同狀況，對其他賦形劑也是真的。若使用鹽類為成分之一 ，若以以前的經驗，濃度增加5倍，會對蛋白質造成怎樣的影響? 除了從改變濃度的鹽析外也有pH值變化的可能性，因為氫離子也是被濃縮的成分之一。

一次乾燥Primary Drying

在昇華的熱力學討論之前，應該適當的考慮樣品室環境的氣態水分子將會遇到的狀況。在某個時刻一個分子會發現它積極地喜歡從冰結晶到處亂飛。若沒被附近的冰晶再吸附住，則它必透過先前昇華後所剩下的孔洞路徑或是半乾的產品結構跑出去。最後，蒸氣分子逃脫進入樣品瓶的上部空間，然後跑出樣品瓶。一旦進入樣品艙內，沒有導航設備，蒸氣分子是隨機的彈跳，直到離開樣品艙，或許會遇到冷凝器。在冷凝器區，溫度是如此的低，蒸氣分子將會發現冷凝器同時喜歡再次成為冰晶。

基本動力學理論是基於分子不吸引或排斥對方，與在碰撞之間直線行進的假設。碰撞是完全彈性碰撞，有兩種型，與壁碰撞和分子間的碰撞。在分子撞到牆壁或是撞到另一個分子前，這分子跑了多遠稱作平均自由度。分子並不是以相同速率前進。運動速率約500 m/s 。以速度分布來表示速度的範圍。從方程式針對平均自由度與速度分布，可以發展其他的方程式協助解釋熱耦在凍乾時的特性，如同可以發展出預測昇華時間的方程式。

在典型一般的凍乾，水分子移動3公尺才能到達冷凝器，或是到達真空幫浦排出。在典型的箱體壓力下13 Pa，0ºC 分子的平均自由度約為 440公尺.

從動力學理論推導

下列5個理論由簡單的動力學延伸出來

• 道爾吞分壓理論PT= P1 + P2 + P3…... 大氣的壓力是由各種氣體壓力結合而得。
• 能量分佈在分子間。
• 每秒的碰撞數由電腦模擬出。在3D(或是2D)的箱體裡產生的碰撞次數，甚至是每個分子在隨機的地點的啟動、隨機的速度與隨機的方向。這些狀況約是真正數目的1%。
• 由小量的孔洞對紐森數(Knudsen numbers)與氣體的擴散。這概念可能在二次乾燥扮演一個重要的腳色，解釋氣體如何由纖維中跑出。
• 氣體的粘度，擴散，和熱導率。

冰上的飽和蒸汽壓

在冷凍真空乾燥機內，可以用克勞修斯-克拉伯隆方程式(Clausius Clapeyron equation)來表示能量在水的氣態與冰之間的平衡。 由吉布斯自由能方程式Gibbs Free Energy 推演出來的。克勞修斯-克拉伯隆方程式是有關允許壓力到達產品冰溫，而這溫度是低於崩塌溫度。

由道爾吞定律的分壓公式，壓力是來自所有不同氣體的壓力總和。在特定的狀況下，在冰的上方的氣體僅僅是水蒸氣。即壓力是來自水蒸氣，壓力是無非表達氣體濃度作為溫度的函數。

冷凍真空乾燥包含三個事件，前兩個是冷凍與昇華-物理相的變化。第三的步驟是脫附，是一種表面科學。